Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ):  Η ΝΟΣΟΣ ΜΕ ΤΑ ΠΟΛΛΑ ΠΡΟΣΩΠΑ

Ο ΣΕΛ μπορεί να θεωρηθεί ως μια πρωτότυπη Αυτοάνοση ρευματική πάθηση:

 Χαρακτηρίζεται από ένα διαφορετικό σύνολο κλινικών και εργαστηριακών εκδηλώσεων που σχετίζονται με πολύπλοκες ανοσολογικές διαταραχές.

Αποτελεί μία Φλεγμονώδη νόσο με εξάρσεις και υφέσεις.

Η Βαρύτητά του ποικίλλει από ήπια έως ταχύτατα εξελισσόμενη.

Η συχνότητα του ΣΕΛ παρουσιάζει ευρεία ποικιλότητα ανά τον κόσμο και φαίνεται να αυξάνεται, αν και η αύξηση αυτή ενδέχεται να οφείλεται στην καλύτερη διάγνωση πιο ήπιων μορφών.

Σταθερό εύρημα αποτελεί το γεγονός ότι επηρεάζει κυρίως γυναίκες αναπαραγωγικής  ηλικίας.

Οι ασθενείς σε ποσοστό 80% είναι μεταξύ 20-40 ετών

Προσβάλλει Γυναίκες / Άνδρες: 9 /1 Αφροαμερικανίδες /Λευκές:  3 / 1

Εμφανίζεται συχνά σε μέλη της ίδιας οικογένειας.

Παθογένεια   ΣΕΛ

Το Β - λεμφοκύτταρο αποτελεί βασικό παράγοντα στην παθογένεια του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου (ΣΕΛ). Η απώλεια ανοσιακής ανοχής των Β κυττάρων - με αποτέλεσμα την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την παραγωγή και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων - είναι κεντρικά χαρακτηριστικά της νόσου. Η αυξημένη ενεργότητα του Β κυττάρου είναι τυπικό γνώρισμα του ΣΕΛ και έχουν περιγραφεί μοριακές ανωμαλίες στο σηματοδοτικό καταρράκτη του.

Ο  ΣΕΛ  επηρεάζει  πολλαπλά  όργανα  και  έχει  ως  αποτέλεσμα οι ασθενείς να εμφανίζονται με πολλά διαφορετικά συμπτώματα, με πιο κοινή εμφάνιση  τον  συνδυασμό    συμπτωμάτων  από το δέρμα, το μυοσκελετικό σύστημα και ήπιες αιματολογικές και ορολογικές   διαταραχές.

O μηχανισμός Αλληλεπίδρασης Σ.Ε.Λ. και ΚΥΗΣΗΣ είναι πολύπλοκος.

        Τα μείζονα θέματα σε έγκυες ασθενείς με ΣΕΛ είναι:

  • Η έξαρση της νόσου: 40-50%
  • Η εμβρυϊκή απώλεια,
  • Η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης  
  • Ο πρόωρος τοκετός
  • Νεογνικός Λύκος

Η επίδραση της Κύησης στον Σ.Ε.Λ

Η σχέση μεταξύ της δραστηριότητας του λύκου και της εγκυμοσύνης έχει περισσότερο  συζητηθεί.

 Η  ΈΞΑΡΣΗ  της νόσου είναι συνήθης σε ποσοστό  40-50% και συνήθως εκδηλώνεται με αρθραλγίες, κόπωση, εξάνθημα και ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ  Η συχνότης της νεφρίτιδας ανέρχεται σε ποσοστό  50-60% - αν η νόσος είναι ενεργός και σε  ποσοστό 7-10% -  αν η νόσος είναι σε Ύφεση.

Ο Σ.Ε.Λ. χαρακτηρίζεται - παθογενετικά - από ΧΥΜΙΚΗ ανοσολογική απόκριση, μέσω Th2  κυταροκινών, όμοια - Ανοσολογικά- κατάσταση με την κύηση.

Κυρίως, από υπερέκριση IL - 10 (κυρίαρχο ρόλο σε εξάρσεις στον ΣΕΛ) καθώς και IL – 6.

Είναι πιθανότερο να παρουσιασθούν οι εξάρσεις, όταν ο ΣΕΛ είναι ενεργός στην διάρκεια των 6 μηνών - πριν από τη σύλληψη, έτσι απαραίτητη προυπόθεση για επιτυχή έκβαση κύηση με ΣΕΛ είναι η Ύφεση της νόσου.

Οι εξάρσεις του ΣΕΛ ενδέχεται να εμφανισθούν με παρόμοια συχνότητα σε όλα τα τρίμηνα της εγκυμοσύνης και στη διάρκεια αμέσως ύστερα από τον τοκετό, επηρεάζοντας κυρίως το μυοσκελετικό σύστημα και το δέρμα2,9.

Τα επεισόδια αυτά είναι συχνότερα σε ασθενείς που διακόπτουν την προληπτική ανθελονοσιακή θεραπεία ή  δεν λαμβάνουν προληπτικά κορτικοστεροειδή2.

Η  Προεκλαμψία  αποτελεί μία ιδιαίτερη επιπλοκή του Σ.Ε.Λ. στις εγκύους. Ορίζεται ως : ΑΠ > 140 /90,  Λευκωματουρία > 0.3 gr/24ωρο. Συνήθως συμβαίνει μετά την 20η εβδομάδα κύησης. ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ στον γενικό πληθ.: 5-8%

ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ: ως επιπλοκή του ΣΕΛ: 13-35%.

 

Κοινά ευρήματα μεταξύ Νεφρίτιδας του λύκου / Προεκλαμψίας:

  • Υπέρταση,
  • Πρωτεϊνουρία,
  • Οίδημα κάτω άκρων.

Δ/Δ  Έξαρσης ΣΕΛ, ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ

  • ΧΛΟΑΣΜΑ versus  Εξάνθημα προσώπου (malar rash) Σ.Ε.Λ.
  • ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ λόγω ΕΞΑΡΣΗΣ  Σ.Ε.Λ  (π.χ., TTP, ή  ITP ) versus  ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑΣ  ΚΥΗΣΗΣ  (π.χ.,Αιμόλυση, αυξημένα  Ηπατικά  Ένζυμα, και  σ. Χαμηλών Αμοπεταλίων)
  • ΟΙΔΗΜΑ ΚΑΤΩ  ΑΚΡΩΝ  και  συσσώρευση  υγρού  στις αρθρώσεις  (ιδίως  γονάτων  ) προς το τέλος της εγκυμοσύνης  versus  ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ  ΣΕΛ
  • ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΙΑ λόγω ΝΕΦΡΙΤΙΔΑΣ  του  ΣΕΛ  vs ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΊΑΣ  λόγω προεκλαμψίας Κύησης
  • ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ Κύησης vs ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ -  λόγω  ΕΞΑΡΣΗΣ  Σ.Ε.Λ. ( δύσκολη η διαφοροποίηση )

Διαφορική διάγνωση νεφρίτιδας του λύκου και προεκλαμψίας

Νεφρίτιδα του λύκου :

  • ίζημα ούρων,
  • προσβολή άλλων συστημάτων,
  • θετικά αντι-dsDNA,
  • χαμηλό συμπλήρωμα,
  • ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή

Προεκλαμψία :  

  • απουσία όλων των παραπάνω,
  • υψηλό ουρικό οξύ,
  • αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Σε ποσοστό έως 70%, οι  ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο με ενεργό νεφρίτιδα πριν από τη σύλληψη, εμφανίζουν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ειδικά όταν ανιχνεύονται αντιφωσφολιδικά αντισώματα10,11.

Είναι δύσκολο να τεθεί η διάγνωση της έξαρσης του λύκου στη διάρκεια της  κύησης, καθώς πολλά από τα συμπτώματά του μπορούν  να βρεθούν στη διάρκεια μιας φυσιολογικής κύησης, ( π.χ. αρθραλγίες, καταβολή, πτώση τριχών κεφαλής, ερύθημα). Μια από τις πιο ενδιαφέρουσες προοπτικές, όμως, είναι η διαφοροδιάγνωση μιας υποτροπής νεφρίτιδας που οφείλεται στο λύκο από  την προεκλαμψία, καθώς η υπέρταση, η λευκωματουρία, η ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας και η θρομβοπενία μπορούν να βρεθούν και στις δύο καταστάσεις.

Αύξηση του τίτλου των dsDNA αντισωμάτων, πτώση των συγκεντρώσεων του C3 και C4 και μικροσκοπική αιματουρία είναι χαρακτηριστικά έξαρσης του λύκου - και όχι της προεκλαμψίας2,9.

 

Επίδραση του Σ. Ε . Λ.  στην    Κύηση

  1. ΑΠΩΛΕΙΑ ΕΜΒΡΥΟΥ:  ( μία από τις πιο συχνές επιπλοκές της εγκυμοσύνης, σε  έγκυο με Σ.Ε.Λ.) (Αυτόματη Αποβολή και Ενδομήτριος Θάνατος του Εμβρύου) 

Συχνότητα: 43% το 1960  ενώ μειώθηκε σε  17% το  2000.

Ποσοστό   20%  εγκύων με  ΣΕΛ θα οδηγηθούν σε ΑΠΟΒΟΛΗ ( <20εβδ.) ή σε ΘΝΗΣΙΓΕΝΕΣ  ΕΜΒΡΥΟ!!!( >20εβδ.)                                                                                

  1. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ( IUGR ), 9-35%             και
  2. ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ

Η  γονιμότητα δεν επηρεάζεται από τον ΣΕΛ.

Η  αναλογία των αυτόματων αποβολών είναι αυξημένη  σε ασθενείς  με  Σ.Ε.Λ. και φαίνεται να συνδέεται με την παρουσία των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων, που βρίσκονται στο 37% αυτών των γυναικών12.

Η Νεφρίτιδα και η Υπέρταση, μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο την γέννηση μικρών για τη διάρκεια κύησης νεογνών (IUGR)5,9,10.

Αναφέρεται, επίσης, αυξημένη συχνότητα πρόωρου τοκετού (μέχρι 38% σε εγκυμονούσες με ΣΕΛ), χωρίς  όμως να υπάρχει σύνδεση με την ενεργό μορφή της νόσου2.

Ποσοστό 40%, περίπου, αυτών των περιπτώσεων ήταν ιατρογενείς, λόγω επιπλοκών από τη μητέρα ή το  έμβρυο. Ο μόνος ανεξάρτητος παράγοντας που συνδεόταν με αυξημένη συχνότητα πρόωρης ρήξης υμένων ήταν η χρήση υψηλών δόσεων στεροειδών2 .

Ο ΣΕΛ δεν παρουσιάζει υψηλότερο ρίσκο συγγενών ανωμαλιών.

Τα παιδιά των μητέρων με ΣΕΛ έχουν φυσιολογικό δείκτη ευφυΐας, αν και αναφέρεται αυξημένο ποσοστό με μαθησιακές δυσκολίες12,13.

Ο νεογνικός ερυθηματώδης λύκος (ΝLE) είναι κατάσταση που αιτιολογείται  από τη διαπλακουντιακή μεταφορά παθολογικών μητρικών αντισωμάτων, τα οποία κατευθύνονται ενάντια στις ενδοκυττάριες ριβονουκλεοπρωτεΐνες Ro, Lα και, περιστασιακά, U1.

H παρουσία του anti-Rο, με ή χωρίς anti-La αντισώματα, συνδέεται με νεογνικό ερυθηματώδη λύκο2.

Τα μείζονα χαρακτηριστικά του NLE περιλαμβάνουν:

  • Συγγενή καρδιακό αποκλεισμό (CHB), ο οποίος αποτελεί την πιο σημαντική ανωμαλία και επηρεάζει το 1,2-2,0% των νεογνών που γεννιούνται από μητέρες με τα προαναφερόμενα αντισώματα.

Η συχνότητα  αυξάνεται στο 10-20% εάν υπάρχει προηγούμενη επηρεασμένη εγκυμοσύνη, και φθάνει στο 50% εάν υπάρχουν δύο προηγούμενα παιδιά που γεννήθηκαν με νόσο 2,9. Πιστεύεται ότι η σύνδεση αυτών των αντισωμάτων με τα παραπάνω αντιγόνα που βρέθηκαν  στο καρδιακό εμβρυϊκό σύστημα αγωγής, αποτελεί  την αιτία για τη μη αναστρέψιμη βλάβη. Μπορεί να παρουσιασθεί νωρίς, στη μέση του 2ου τριμήνου, με τη μορφή χαμηλού καρδιακού ρυθμού του εμβρύου ή με παρατεταμένο Q–T διάστημα σε εμβρυϊκό υπερηχοκαρδιογράφημα. Γυναίκες, των οποίων τα έμβρυα παρουσιάζουν τέτοια ευρήματα, πρέπει να αντιμετωπίζονται με δεξαμεθαζόνη (4mg ημερησίως για 6 ή παραπάνω εβδομάδες) ή βηταμεθοζόνη, προκειμένου να αποκατασταθεί η καρδιακή εμβρυϊκή αγωγιμότητα9,10. Πάνω από το 60% των εμβρύων με CHB θα  χρειαστούν μόνιμους βηματοδότες και περίπου 10% θα αναπτύξουν σοβαρή μυοκαρδιοπάθεια9.

  • Ο νεογνικός ΣΕΛ του δέρματος εμφανίζεται στο 16% των περιπτώσεων με θετικά anti-Rο ή anti-La αντισώματα. Εκδηλώνεται δακτυλιοειδής φλεγμαίνουσα βλάβη στο πρόσωπο ή στο τριχωτό της κεφαλής, που εμφανίζεται μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες ζωής ύστερα από την έκθεση στον ήλιο και εξαφανίζεται αυτόματα μέσα σε 6 μήνες13.
  • Ποσοστό έως 27% των νεογνών με anti-Rο/La αντισώματα θα παρουσιάσει ουδετεροπενία, αναιμία ή θρομβοπενία. Συνήθως παραμένουν ασυμπτωματικά και τα μη φυσιολογικά ευρήματα εξαφανίζονται αυτόματα μέσα στον πρώτο χρόνο της ζωής2.
  • Ποσοστό έως 25% των νεογνών, των οποίων οι μητέρες έχουν ΣΕΛ, θα παρουσιάσει στον εργαστηριακό έλεγχο διαταραχές των ηπατικών λειτουργιών, οι οποίες εξαφανίζονται μέσα σε ένα χρόνο2.

 

Αντιμετώπιση κυήσεων που επιπλέκονται  από  Συστηματικό Ερυθηματώδη  Λύκο

H ΚΥΗΣΗ με ΣΕΛ παρουσιάζει μια μοναδική κλινική πρόκληση.

Πρέπει να γνωστοποιηθεί στην ασθενή ότι η σύλληψη πρέπει να γίνει ύστερα από τουλάχιστον 6 μήνες από την ύφεση της νόσου, καθόσον μόνον έτσι ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος για τη μητέρα και την πορεία του εμβρύου.

Φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν το έμβρυο, όπως κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, ACE αναστολείς, ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης-ΙΙ και micophenolate mofetil, πρέπει να διακόπτονται, εάν είναι εφικτό.

Η κορτιζόλη και τα κορτικοστεροειδή μεταβολίζονται στον πλακούντα και ποσοστό μικρότερο από 10% του ενεργού φαρμάκου φθάνει στο έμβρυο, χωρίς όμως να αυξάνει τον κίνδυνο για συγγενείς ανωμαλίες ή άλλα μη επιθυμητά αποτελέσματα14.

Η χρήση της υδροξυχλωροκίνης θεωρείται ασφαλής στην εγκυμοσύνη και δεν πρέπει να διακόπτεται, καθώς ο κίνδυνος για έξαρση του λύκου, σε αυτήν την  περίπτωση, αυξάνεται ουσιαστικά 2,14.

Στην παρακολούθηση πρέπει να περιλαμβάνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (ηλεκτρολύτες, αλβουμίνη ορού, κλάσμα  πρωτεΐνης/κρεατινίνης), της ηπατικής λειτουργίας, της ανοσολογικής κατάστασης (anti-Rο, anti-La αντισώματα, anti-dsDNA αντισώματα, επίπεδα C3–C4, αντικαρδιολιπιδικά αντισώματα, αντιθρομβωτικά του λύκου) καθώς και αιματολογικός (γενική αίματος) έλεγχος.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα πρέπει να συμβουλεύονται να αρχίσουν 75mg ασπιρίνης ημερησίως, από τη στιγμή που έχουν θετικό test εγκυμοσύνης, καθώς και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε προφυλακτική δόση, εάν υπάρχει ιστορικό φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης, καθ’ έξιν εκτρώσεων ή μη επιθυμητής μαιευτικής πορείας (προεκλαμψία, σοβαρή  IUGR ή αποκόλληση πλακούντα) 2,10. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση τόσο από ρευματολόγο όσο και από μαιευτήρα, με εξειδίκευση σε κυήσεις υψηλού κινδύνου, μια φορά το μήνα για τα πρώτα δύο τρίμηνα της κύησης και μία φορά την εβδομάδα για το τελευταίο.

Η  πίεση αίματος πρέπει να ελέγχεται αυστηρά, εάν εμφανισθεί υπέρταση. Επίσης, πρέπει να πραγματοποιείται εργαστηριακός έλεγχος του ΣΕΛ τουλάχιστον μία φορά στο κάθε τρίμηνο ή πιο συχνά, εάν υπάρχουν κλινικές  ενδείξεις.

Συχνά εμβρυϊκά υπερηχοκαρδιογραφήματα από την 16η εβδομάδα της κύησης συνιστώνται σε κυήσεις, όπου οι μητέρες είναι θετικές σε anti-Ro ή Anti-La αντισώματα.

Οποιαδήποτε έξαρση της νόσου πρέπει να αντιμετωπισθεί με υψηλές δόσεις στεροειδών και πιθανώς με αζαθειοπρίνη, η οποία θεωρείται ασφαλής στην εγκυμοσύνη 9,14.

Ο τρόπος τοκετού πρέπει να επιλεγεί με βάση τον όσο το δυνατό μικρότερου βαθμού τραυματισμό για τη μητέρα και το έμβρυο, ενώ ο ΣΕΛ από μόνος του δεν αποτελεί ένδειξη για καισαρική τομή.

O θηλασμός δεν αντενδείκνυται, αρκεί να μη χρησιμοποιούνται κυτταροτοξικά ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Η υδροξυχλωροκίνη και οι χαμηλές δόσεις στεροειδών (λιγότερο από 10mg ημερησίως) φαίνεται να είναι ασφαλείς για τα νεογνά 9,13.  Όσον αφορά την αντισύλληψη, παρόλο που η σχέση μεταξύ οιστρογόνων και έξαρσης του ΣΕΛ δεν έχει τεκμηριωθεί, η χρήση των αντισυλληπτικών δεν προτείνεται. Είναι προτιμότερο να χορηγηθεί μόνο προγεστερόνη ή ενδομήτριο σπείραμα MirenaTM

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Danchenko N, Satina JA, Anthony MS. Epidemiology of Systemic Lupus Erythematosus:a comparison of worldwide disease burden. Lupus 2006; 15:308-18.
  2. Dhanjal MK, Nelson-Piercy C. Maternal inflammatory conditions and pregnancy in DM Peebles, L Myatt (eds) Inflammation and pregnancy. Informa Ltd., Oxford, UK 2006; pp 107-34.
  3. Schur PH. Overview of the clinical manifestations of Systemic Lupus Erythematosus in adults. UptoDate Ver.14.3, Jan 2006.
  4. Bruns A, Meyer O. Neuropsychiatric manifestations of Systemic Lupus Erythematosus. Joint Bone Spine 2006; 73:639-45.
  5. D’Cruz DP. Systemic Lupus Erythematosus. BMJ 2006; 332:890 -94.
  6. Schur PH. Diagnosis and differential diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus. UptoDate Ver.14.3,Aug 2006.
  7. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA et al. Systemic Lupus Erythematosus. Lancet 2001; 357:1027-32.
  8. Sibilia J. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus in 2006. Joint Bone Spine 2006; 73:591-98.
  9. Dhar JP, Sokol RJ. Lupus and Pregnancy:Complex yet manageable. Clin Med Res 2006; 4(4):310-21.
  10. Molad Y. Systemic Lupus Erythematosus and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18:613-17.
  11. Germain S, Nelson-Piercy C. Lupus nephritis and renal disease in pregnancy. Lupus 2006; 15:148-55.
  12. Tinrani A, Bompane D et al. Pregnancy, lupus and antiphospholipid syndrome (Hughes syndrome). Lupus 2006; 15:156-60.
  13. Schur PH, Bermas BL. Pregnancy in women with Systemic Lupus Erythematosus. UptoDate Ver.14.3, May 2006.
  14. Ostensen M, Khamashta M et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006; 8:209-13.
  15. Branch DW. Pregnancy in patients with rheumatic diseases: obstetric management and monitoring. Lupus 2004; 13:696-98.
  16. Reproductive health in women with systemic lupus erythematosus compared to population controls, Scand J Rheumatol, 2009
  17. Systemic lupus erythematosus and pregnancy, Best Pract Res Clin Rheumatol, 2006
  18. Obstetric hospitalizations in the United States for women with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum, 2006