Διευθύντρια  Κλινικής 'Αυτοάνοσων Ρευματικών Παθήσεων'

Επιστημονικά Υπεύθυνη ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ  Metropolitan GENERAL

 

Οι Αυτοάνοσες ρευματικές παθήσεις αφορούν σε ένα μεγάλο ποσοστό νέες γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. 

Οι περισσότερες γυναίκες με ρευματική νόσο επιθυμούν να γίνουν μητέρες.

Ένα υπέρτατο αγαθό που ο ιατρικός κόσμος - ειδικός με το αντικείμενο –, εξασκώντας το λειτούργημά του, οφείλει να βοηθήσει να εκπληρωθεί.

Μία εγκυμοσύνη μπορεί να είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα για διάφορους λόγους:

α) Λόγω της επίδρασης των φυσιολογικών και ανοσολογικών μεταβολών της εγκυμοσύνης στην υποκείμενη δραστηριότητα της ρευματικής νόσου.

β) Την ποικίλη παρουσίαση των ρευματικών νοσημάτων κατά την εγκυμοσύνη.

γ) Τις περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.

 

Παλαιότερα, οι ασθενείς με ρευματικά νοσήματα, συχνά αποτρέπονταν για εγκυμοσύνη .  

Ωστόσο, οι πρόσφατες εξελίξεις στην κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ εγκυμοσύνης και ρευματικών παθήσεων, έχουν αλλάξει τον τρόπο που μπορούμε πια να αντιμετωπίσουμε αυτούς τους ασθενείς.

Αυτό το άρθρο έχει ως στόχο να αναλύσει το αποτέλεσμα της εγκυμοσύνης σε ασθενείς με τα πιο κοινά ρευματικά νοσήματα, την επίδρασή τους στην εγκυμοσύνη, καθώς και την αντιμετώπιση των ασθενών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Υγιής εγκυμοσύνη συνεπάγεται αλλοίωση του ενδαγγειακού όγκου, θρομβωτική κατάσταση και κυτταρικού τύπου ανοσία.

Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να είναι ιδιαίτερα δύσκολες σε ασθενείς με υποκείμενη ρευματική νόσο, επειδή μπορεί να μιμούνται την δραστηριότητα της ρευματικής νόσου, καθιστώντας την αξιολόγηση των εξάρσεων της νόσου, δύσκολη   και επιπροσθέτως να προκαλέσουν έξαρση της υποκείμενης ρευματικής νόσου.

 

Φυσιολογικές αλλαγές στην κύηση

Στην φυσιολογική κύηση ο ενδαγγειακός όγκος αυξάνει από 30-50% (1). Αυτή η αύξηση μπορεί να είναι προβληματική στους ρευματολογικούς ασθενείς, οι οποίοι έχουν ήδη καρδιακές και νεφρικές εκδηλώσεις από την νόσο τους.

Επιπροσθέτως, η κύηση προκαλεί πολλές φορές μία προθρομβωτική κατάσταση ( αύξηση Iνωδογόνου, Προθρομβίνης /μείωση πρωτεΐνης S ). Αυτό σε συνδυασμό με τη φλεβική στάση που προκαλείται από το αναπτυσσόμενο έμβρυο, αυξάνει μέχρι και πέντε φορές τον κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης.(2).

Αυτό είναι ιδιαίτερα σοβαρό και επικίνδυνο, ιδίως σε άτομα με ΣΕΛ και/ή με Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα, εξαιτίας της προδιάθεσής τους σε θρομβώσεις.

Η κύηση μπορεί να προκαλέσει κόπωση, δύσπνοια, ερύθημα προσώπου/παλαμών, κεφαλαλγίες, τριχόπτωση μετά τον τοκετό, συμπτώματα τα οποία δύσκολα διαφοροποιούνται από εξάρσεις του ΣΕΛ ή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αύξηση σωματικού βάρους και ορμονικά οφειλόμενη αστάθεια λεκάνης /άλγος οσφύος και αρθρώσεων, συμπτώματα που βιώνονται από το 50% των εγκύων γυναικών (3). Επιπροσθέτως, το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα είναι σύνηθες στην διάρκεια της κύησης, ιδίως το 2ο και 3ο τρίμηνο (4) .

 

Ανοσολογία κύησης

Η σύλληψη προκαλεί μια ποικιλία ορμονικών αλλαγών στο σώμα της μητέρας, οι οποίες είναι απαραίτητες για την υποστήριξη της κύησης και την επιβίωση του εμβρύου.

Με την πρόοδο της κύησης, ένα σύμπλεγμα αλληλεπιδράσεων συμβαίνουν μεταξύ του νευρο-ενδοκρινικού συστήματος της μητέρας, του πλακούντα και του εμβρύου. Η πιο σημαντική ανοσολογική αλλαγή στη φυσιολογική κύηση, φαίνεται να περιλαμβάνει μία ορμονικά προκαλούμενη μετατόπιση προς τη χυμική ανοσία (προκαλώντας αύξηση των Τ-βοηθητικών κυττάρων τύπου 2 :ΤΗ2), η οποία με τη σειρά της αναστέλλει την κυτταρική ανοσία (ή Τh2 κυτοκίνες) (23).

Οι Τh -2αντιφλεγμονώδεις   κυταροκίνες: (ΙL -3, ΙL-4, ΙL-5, ΙL-10, ΙL-13 και GM-CSF ), έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκονται στη χυμική ανοσία και είναι πιθανό να εμπλέκονται στην ανάπτυξη του πλακούντα και στην πρόληψη της απόρριψης του εμβρύου (21,22,23).

Η ασυμβατότητα του αντιγόνου των ανθρώπινων λευκοκυττάρων (ΗLΑ) μεταξύ της μητέρας και του εμβρύου, μπορεί να αποτελεί πλεονέκτημα κατά την εγκυμοσύνη.

Εμβρυϊκά κύτταρα και ελεύθερο κυττάρων DΝΑ, συνήθως κυκλοφορούν στην κυκλοφορία της μητέρας κατά τη διάρκεια της κανονικής εγκυμοσύνης. Η συγκέντρωση εμβρυϊκού DΝΑ αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μειώνεται γρήγορα μετά τον τοκετό.

Τα επίπεδα των κυκλοφορούντων στο πλάσμα συνδεδεμένων και μη σεξουαλικών ορμονών (οιστρογόνων / προγεστερόνης) και των ενδογενών κορτικοειδών, αυξάνουν προοδευτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Επιπροσθέτως, με τις ορμόνες, ανοσορυθμιστικοί παράγοντες εκκρίνονται από τον πλακούντα, οι οποίοι καταστέλλουν την υπερπλασία των Τ-κυττάρων και επάγουν την ανεκτικότητα ή τη μειωμένη ανταπόκριση στα μητρικά Τ-κύτταρα (25).

Ο συνολικός αριθμός των Τ και Β κυττάρων στην κυκλοφορία της μητέρας παραμένει σταθερός σε όλη τη διάρκεια της κύησης, αν και η σύνθεση των υποομάδων των Τ-λεμφοκυττάρων αλλάζει. Η κύηση δεν οδηγεί σε διαταραχή της ανοσίας. Οι αμυντικοί μηχανισμοί της μητέρας παραμένουν άθικτοι, με φυσιολογική αντίδραση στην ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση, αλλά παρατηρείται υποαπόκριση ή ανοχή στα εμβρυικά αντιγόνα.

Οι μηχανισμοί της ανοσολογικής ανοχής κατά την εγκυμοσύνη χρειάζονται περαιτέρω διευκρίνιση. Είναι, δε, σαφές ότι αυτές οι αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την πορεία της υποκείμενης ρευματολογικής διαταραχής. 

 

Εργαστηριακές εξετάσεις στην κύηση

Οι εργαστηριακές εξετάσεις που διαμορφώνονται στην κύηση, είναι συχνά δύσκολο να διαφοροποιηθούν από εκείνες που παρουσιάζονται όταν συμβαίνει έξαρση της Ρευματικής Νόσου.

Για παράδειγμα, πολλές έγκυες γυναίκες, μπορεί να εμφανίσουν αναιμία στο 3ο τρίμηνο της κύησης (5), θρομβοπενία (χαμηλά αιμοπετάλια) 7-10%, σε φυσιολογική χωρίς επιπλοκές κύηση(6).

Επίσης, αύξηση των δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ, CRΡ). Αυτό δημιουργεί ένα διαγνωστικό πρόβλημα σε ασθενείς με υποκείμενη ρευματική νόσο, δεδομένου ότι έτσι χάνεται ένα πολύτιμο διαγνωστικό όπλο για έλεγχο τυχόν ενεργότητας  της  ρευματοπάθειας. Το συμπλήρωμα αποτελεί άλλη μία εργαστηριακή εξέταση που προβληματίζει τους θεράποντες ιατρούς. Στη φυσιολογική κύηση αυξάνει η σύνθεση των συστατικών του συμπληρώματος από 10-50%(10-12).

Η συνύπαρξη /αλληλεπίδραση κύησης - ρευματικών παθήσεων ποικίλει από αυτόματη βελτίωση ή επιδείνωση των συμπτωμάτων της ρευματικής νόσου, ανάλογα με το είδος της.

Παρομοίως, οι ρευματικές παθήσεις διαφέρουν όσον αφορά στην εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και την έκβαση της κύησης (Πίνακας 1)

 

Επίδραση της κύησης στην πορεία διάφορων ρευματικών νόσων και στην κατάσταση του εμβρύου / νεογνού (πίνακας 1)

 

 

Οι ρευματικές παθήσεις μπορεί να μειώσουν τη γονιμότητα και πιο συχνά τη χρονική στιγμή σύλληψης, με διάφορους τρόπους:

•  Ο πόνος και η δυσκαμψία στις αρθρώσεις και τους μύες, η προσβολή του συνδετικού ιστού στις γεννητικές περιοχές (π.χ. στη συστηματική σκληροδερμία, κ.α.), μπορεί να μειώσουν τη συχνότητα και τη δυνατότητα της σεξουαλικής επαφής.
•  Η κόπωση και η κατάθλιψη, αποτέλεσμα πολλών ρευματικών παθήσεων, μειώνουν την λίμπιντο. Μερικοί ασθενείς διακατέχονται από τον έντονο φόβο γενετικής μετάδοσης του νοσήματός τους στο έμβρυο και δεν επιθυμούν να προχωρήσουν σε κύηση.
•  Διάφορα αυτοαντισώματα είναι δυνατό να αναστείλουν τη γονιμοποίηση ή την εμφύτευση όπως στο AΦΣ (αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο). Κάποια νοσήματα του συνδετικού ιστού, όπως o ΣΕΛ και τo ΑΦΣ, συνδέονται με αυξημένες αποβολές.

 

Επιπλοκές της εγκυμοσύνης που μιμούνται ρευματικές παθήσεις

Η προεκλαμψία, η εκλαμψία και το σύνδρομο ΗΕLLΡ, είναι δυνατό να μιμούνται ή να μοιάζουν με υποτροπή, συστηματικού ερυθηματώδους λύκου ή αγγειίτιδας. Εξάλλου, η προεκλαμψία μπορεί να περιπλέξει 13-35% κυήσεις με ΣΕΛ, σε σχέση με 5-8% φυσιολογικών κυήσεων στο γενικό πληθυσμό στις ΗΠΑ (13,15). Σε αυτούς τους ασθενείς, η προεκλαμψία μπορεί να παρουσιαστεί σε αρχικό στάδιο στην κύηση και η διαφοροποίηση από την προεκλαμψία, οφειλόμενη σε σοβαρή υποτροπή του ΣΕΛ και/ή σπειραματονεφρίτιδα του ΣΕΛ, είναι εξαιρετικά δυσχερής. Τόσο η προεκλαμψία όσο και η υποτροπή του ΣΕΛ μπορεί να παρουσιαστούν με αυξημένη πρωτεϊνουρία, υπέρταση, οίδημα κάτω άκρων, θρομβοπενία και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Το σύνδρομο ΗΕLLΡ, μία επιπλοκή εμφανιζόμενη σε ποσοστό 0,5-0,9% των κυήσεων (16), μπορεί να παρουσιαστεί με αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο (17). Θρομβωτική θρομβοπενία συμβαίνει, επίσης, σε ασθενείς με ΣΕΛ στη διάρκεια κύησης(18). Το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο, ένα σπάνιο θρομβωτικό - μικροαγγειοπαθητικό σύνδρομο που επηρεάζει τουλάχιστον τρία οργανικά συστήματα, έχει επίσης αναφερθεί (19).

 

Σήμερα, υπάρχουν πολλά φαρμακευτικά σκευάσματα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ρευματικών νόσων, αλλά απαιτείται αυστηρά σωστός σχεδιασμός, πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό (πίνακας 2).

 

ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΥΜΒΑΤΑ με ΚΥΗΣΗ και ΓΑΛΟΥΧΙΑ

πίνακας 2

 

Συσχέτιση μεταξύ κύησης – Ρ.Α - ΣΕΛ

Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα και ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, είναι τα δύο πιο συχνά ρευματικά νοσήματα, όπου συναντούμε διάφορα προβλήματα σε συνάρτηση με την κύηση. Τα νοσήματα αυτά επιδεικνύουν τελείως διαφορετική συμπεριφορά σε μία κύηση. Συγκεκριμένα, παρατηρείται σημαντική ευεργετική δράση της κύησης σε ασθενείς με ΡΑ. Αντίθετα, σε ασθενείς με ΣΕΛ, είτε δεν παρατηρείται καμία επίδραση, είτε επιδεινώνεται η συμπτωματολογία κατά τη διάρκεια της κύησης.              

Η μειωμένη κυτταρική άνοση απόκριση που παρατηρείται στην κύηση, μπορεί να εξηγήσει τη βελτίωση της ΡΑ, ενώ η υπερέκκριση των Τh2 κυτοκινών, μπορεί να πυροδοτήσει μία αυξημένη παραγωγή αυτοαντισωμάτων και επομένως, έξαρση της νόσου σε γυναίκες με ΣΕΛ(28-30).

 

Θεραπευτικές αρχές των ρευματικών παθήσεων στην κύηση

Υπάρχουν μερικές αρχές που διέπουν τη θεραπευτική αντιμετώπιση εγκύων γυναικών με ρευματική νόσο:

• Για την Μητέρα:

 Καμία πρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια, σε σύγκριση με μη έγκυες ασθενείς.

• Για την Κύηση:

 Μη πρόκληση επιπλοκών της εγκυμοσύνης ( αποβολή ή προωρότητα κ.ά.).

• Για το Παιδί:

 Καμία - βραχυπρόθεσμα ή μακροπρόθεσμα ! – δυσμενής επίπτωση.

Για να είναι δυνατή η εκπλήρωση όλων αυτών των προυποθέσεων είναι:

α) Απαραίτητη είναι η ομαδική προσέγγιση της εγκύου από γυναικολόγο και ρευματολόγο, από τη γνωστοποίηση της επιθυμίας της γυναίκας με ρευματοπάθεια να τεκνοποιήσει. Συχνή, σωστή παρακολούθηση και επικοινωνία/συνεργασία με τη γυναίκα, απαιτείται για το καλό της μητέρας και του εμβρύου.

β) Απαραίτητη η γνώση, τόσο της ασθενούς όσο και του συντρόφου της, των ενδεχόμενων κινδύνων που μπορεί να προκύψουν, αλλά και τις πιθανές θεραπευτικές αποφάσεις που ενδεχομένως ληφθούν.

γ) Απαραίτητος - αν είναι βέβαια εφικτό - εκ των προτέρων ένας σχεδιασμός της κύησης. Αυτό θα βοηθήσει να υπάρχει η βεβαιότητα από όλες τις πλευρές, ότι η ρευματική νόσος είναι σε πλήρη έλεγχο.

Αντίθετα, εάν η ρευματοπάθεια δεν είναι σε πλήρη ύφεση την περίοδο της σύλληψης, προμηνύεται φτωχή έκβαση της κύησης, ανεξαρτήτως του είδους της ρευματικής νόσου.

δ) Απαραίτητος ο σωστός σχεδιασμός προ της κύησης καθώς και την περίοδο μετά τον τοκετό, για το ενδεχόμενο υποτροπής της ρευματικής νόσου. Από μελέτες (70) είναι γνωστό ότι ελλοχεύει ο κίνδυνος, τόσο υποτροπής της νόσου, όσο και θρομβοεμβολικών επιπλοκών έξι μήνες μετά τον τοκετό.

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Νεότερα επιδημιολογικά δεδομένα κατέδειξαν ότι η πρόοδος στην Κατανόηση και την Θεραπεία των Αυτοάνοσων Ρευματικών Νοσημάτων και την Αντιμετώπιση των εγκύων γυναικών - με αυτά τα Νοσήματα - έχουν βελτιώσει  σημαντικά την πρόγνωση για την μητέρα και το παιδί.

Έτσι γυναίκες Αναπαραγωγικής ηλικίας, με Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα, μπορούν με Επιτυχία και Ασφάλεια να τεκνοποιήσουν.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.Bramham et al. J Rheumatol. 2011

2.Stratta et al, J Nephrol 2006

3.Imbasciatti et al. Nephrol Dialysis Transplant 2009; 24: 519-25

4.37 studies – 1842 patients, 2751 pregnancies, Smyth et al Clin J Am Soc Nephrol 2010

5. Brucato Rheumatology 2008

6. Brito-Zerón, P. Izmirly, M. Ramos-Casals, J.P. Buyon, M.A. Khamashta. Nat Rev Rheumatol 2014 In press

7.Izmirly et al. Circulation 2012

8.Stone S, Langford K, Nelson-Piercy C, et al. Lupus 2002; 11: 130-133.

9.de Man et al. Arthritis Rheum 2008;59(9):1241-8.

10.de Man et al. Arthritis Rheum 2008;59(9):1241-8.

11.Ostensen M et al. Arthritis Research & Therapy 2006; 8:

12.209 Update: Rheumatology (Oxford). 2008 Jun;47 Suppl 3:iii28-31.

13.Hyrich KL, Verstappen SM. Biologic therapies and pregnancy: the story so far. Rheumatology (Oxford) 2013.

14. Nielsen OH, et al. BMC Med. 2013;11:174.

15.Anderka et al Am J Med Genet Part A 2009; 149A:1241-48Perez

16.Aytes A, Am J Med Genet A. 2008;146:1-7

17.Moretti, Verjee, Ito, Koren. Ann Pharmacotherap 2006; 40: 2269.

18.BJOG 2007; 114: 498-501.

19.Khashan AS, Kenny LC, Laursen TM, et al. Pregnancy and the risk of autoimmune disease. PLoS One 2011;6:e19658.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0019658.

20.Oka M. Effect of pregnancy on the onset and course of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1953;12:227e9.

21.Silman A, Kay A, Brennan P. Timing of pregnancy in relation to the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992;35:152e5.

22.Lansink M, de Boer A, Dijkmans BA, et al. The onset of rheumatoid arthritis in relation to pregnancy and childbirth. Clin Exp Rheumatol 1993;11:171e4.

23.Cooper GS, Gilbert KM, Greidinger EL, et al. Recent advances and opportunities in research on lupus: environmental influences and mechanisms of disease. Environ Health Perspect 2008;116:695e702. http://dx.doi.org/10.1289/ehp.11092.

24.Somers EC, Thomas SL, Smeeth L, et al. Incidence of systemic lupus erythematosus in the United Kingdom, 1990-1999. Arthritis Rheum 2007;57:612.

25.Somers EC, Marder W, Cagnoli P, et al. Population-based incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: the Michigan Lupus Epidemiology and Surveillance program. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) 2014;

26.Chakravarty EF, Nelson L, Krishnan E. Obstetric hospitalizations in the United States for women with systemic lupus  erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;

27.Jakobsen IM, Helmig RB, Stengaard-Pedersen K. Maternal and   fetal outcomes in pregnant systemic lupus erythematosus   patients: an incident cohort from a stable referral population followed during 1990-2010.

28.Scand J Rheumatol 2015;44:

29.Buchanan NM, Khamashta M, Kerslake S, et al. Practical management of pregnancy in systemic lupus erythematosus. Fetal Matern Med Rev 1993;5:223.

30.Levy R, Vilela V, Cataldo M, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus 2001;10:401e4.

31.Leroux M, Desveaux C, Parcevaux M, et al. Impact of hydroxychloroquine on preterm delivery and intrauterine growth restriction in pregnant women with systemic lupus erythematosus: a descriptive cohort study. Lupus 2015:1384e91.

32.Clowse MEB, Magder L, Witter F, et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum 2006;

33.Derksen RH, Bruinse HW, de Groot PG, et al. Pregnancy in systemic lupus erythematosus: a prospective study. Lupus1994;3:149e55.

34.Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study. Ann Intern Med 2015;163:153e63.